Azon kevesek közé tartozott, akit pályatársai is a legnagyobbként ismertek el, bár mindig hozzátették, hogy nehéz volt együtt dolgozni vele. Lázadó volt, mint James Dean, de neki több mint harmincéves filmes pályafutás és két Oscar-díj adatott meg.

A Nebraska állambeli Omahában született egy utazó ügynök gyermekeként. Anyja a helyi színtársulatban játszott, ő terelgette fiát a színészi pálya felé. Apja viszont katonai iskolába íratta a nehezen kezelhető fiút, aki gyűlölte az intézményt és 19 évesen el is érte, hogy drasztikus diákcsínyei miatt kicsapják.

New Yorkba költözött, ahol a híres Actor’s Stúdióban Lee Strasberg és Elia Kazan rendező tanította. A Broadway színpadára 1944-ben lépett először, az Emlékszem, mama című vígjátékban szerepelt minden különösebb visszhang nélkül. Három év múlva viszont egy csapásra ismertté vált, amikor Tennessee Williams A vágy villamosa című drámájának New York-i bemutatóján ő játszotta Stanley Kowalskit.

Ezután Hollywood felé vette az irányt, ahol botrányos életmódja miatt a bulvársajtó kedvelt figurájává vált. 1951-ben Elia Kazan a színpadi változat szereplőivel vitte filmre A vágy villamosát, amely meghozta Brandónak a világhírt és az első Oscar-jelölést. Két évvel később A vad című, Benedek László (Laslo Benedek) által rendezett motoros filmben, majd 1954-ben A rakparton című, ugyancsak Kazan rendezésében készült filmben játszott. A következő évben megkapta első Oscar-díját és a Golden Globe-díjat is. 1952 és 1962 között olyan sikerfilmekben szerepelt, mint a Viva Zapata!, a Julius Caesar, az Oroszlánkölykök és a Lázadás a Bountyn.

Néhány felejthető filmet követően a hetvenes évek elején művészileg újjászületett. 1972-ben két klasszikusban játszhatott. A maga korában szexuális témája miatt botrányfilmnek számító Utolsó tangó Párizsban című filmdrámában sokak szerint élete legjobb alakítását nyújtotta. A Keresztapában ő keltette életre Don Corleonét. A sikerhez híressé vált sminkje is hozzájárult: arcát ráncosra festette, állkapcsát a szájába tömött papír zsebkendőkkel emelte ki. A maffiafilmben szakított a klisékkel, kevés eszközzel élve a bűnözőt is egyfajta tekintélyes hősként tudta bemutatni. A szerepért ismét Golden Globe-díjat, majd egy újabb Oscart kapott, de az „amerikai imperializmus és rasszizmus” ellen tiltakozva nem ment el a díjátadókra. Az Oscar-gálán az amerikai kisebbségi politikát elítélő üzenetét Sacheen Littlefeather apacs színésznő és polgárjogi aktivista olvasta fel a közönség előtt.

További filmjeiben sorra olyan figurákat alakított, akik mellékszereplők voltak ugyan, mégis az egész történet drámai magvát hordozták (Apokalipszis most, Superman, A képlet). A szerepek nagyságával fordított arányban állt a gázsija: a Supermanben pár napos munkával a világ legjobban fizetett sztárjává vált. A nyolcvanas évek nagy részében nem játszott, csak 1989-ben jelent meg újra az antirasszista Forrongó évszak című filmben, amelyért 8. alkalommal jelölték Oscarra. Közben a sajtó magánéleti botrányaitól is folyamatosan hangos volt, három házassága válással végződött, és több házasságon kívüli gyermeke született.

A kilencvenes években teljesen visszavonult, Tahiti közelében lévő saját szigetén élt. Utolsó éveiben a Don Juan DeMarco, a Dr. Moreau szigete és A szajré című filmekben tűnt még fel.

Életének 81. évében, 2004. július 1-jén halt meg.