Barcelonában született 1933-ban, keresztnevét a város híres búcsújáróhelye után kapta. A család nagy szegénységben élt, a polgárháború idején házukat szétbombázták, egy időre a hegyekbe kellett menekülniük. Hétévesen már Bach-kantátát énekelt, húszévesen a legmagasabb, arany kitüntetéssel diplomázott, az áttörés azonban váratott magára: olaszországi meghallgatásán az idegességtől elvesztette a hangját. A hírnév 1965-ben, egyetlen este kapta szárnyaira: New Yorkban a megbetegedett Marilyn Horne helyére ugrott be Donizetti Lucrezia Borgia című operájának hangverseny-előadásán. A közönség huszonöt perces álló tapssal ünnepelte, másnap a Metropolitan opera szerződést ajánlott neki.

Caballé repertoárja 90 operaszerepet – elsősorban Verdi, Mozart, Donizetti, Bellini, Rossini és Puccini műveit – és 800 dalt ölelt fel, emellett szívesen énekelt spanyol dalokat, zarzuelákat is. Maria Callas 1977-ben bekövetkezett halála után sokan Caballét tekintették az isteni díva utódának, ő azonban a temperamentum helyett inkább a hang szépségére, csengésének tisztaságára helyezte a súlyt. Alakításait hajlékony hangja, világos dallamformálása, bel canto stílusa tette emlékezetessé.

Számtalan jótékonysági rendezvényhez adta a nevét. Freddie Mercuryvel, a Queen együttes énekesével közös száma az 1992-ben rendezett barcelonai olimpiai játékok hivatalos dala volt. A kilencvenes évek második felében más rock-sztárokkal is készített lemezt.