Egy Manchesterhez közeli kisvárosban született, apja jazz-gitáros volt, de őt egy ideig inkább a képzőművészet érdekelte. Grafikus-szakon kezdte a főiskolát, ahol hamarosan unatkozni kezdett, és megalapította első zenekarát, a legendás Bluesbrakers elődjét.

Autodidaktaként tanult meg zongorázni, szájharmonikázni és gitározni, mert elvarázsolta őt az amerikai blues. Zenekara amolyan zenei inkubátorként működött, remek érzékkel válogatta ki maga köré azokat, akik hozzá hasonlóan a blues megszállotjai voltak, vagy ha nem, akkor hamar megfertőzte őket.

A Bluesbreakers felállása 1963-as megalakulásuk óta folyamatosan változott, sőt, valóságos átjáróház volt. Ott kezdett például Eric Clapton,  a Fleetwood Mac első korszakának meghatározó gitárosa, Peter Green, Mick Fleetwood dobos, a Rolling Stones-ba továbblépő Mick Taylor, a Cream-ben halhatatlanná váló Jack Bruce basszusgitáros, vagy a nálunk talán kevésbé ismert dobos, Andy Fraser, aki később Frank Zappa zenekarában vált híressé, majd pedig – sokak felháborodására – egy világsztár arénarock-csapatban, a Journey-ben folytatta. 

John Mayall sosem kapott Grammy-díjat (kétszer jelölték), nem lett nemzetközi szupersztár, de élete végéig a vájtfülűek kedvence volt. Nagy-Britanniában megkapta a Brit Birodalom Rendje tiszti fokozatát (Officer of the Order of the British Empire) 2005-ben. Idén októberben pedig poszthumusz be fogják iktatni a Rock and Roll Dicsőségcsarnokba (Rock & Roll Hall of Fame).  Az 1966-ban megjelent Blues Breakers With Eric Clapton című albumát a legjobb brit blues lemezek között tartja számon a szakma.

A Bluesbreakers alapítóját hétfőn érte a halál kaliforniai otthonában – közölték a zenész Instagram-oldalán helyi idő szerint kedd éjjel.  A közlemény szerint Mayall egészségügyi gondokkal küzdött, amelyek „arra kényszerítették a világ legnagyobb utcai harcosát, hogy befejezze csodás páyafutását”.