Szülei nem sokkal születése után elváltak, a művészetek iránt vonzódó anyja nevelte fel, aki hippiként járta az országot. Leto festészetet és filmkészítést tanult, majd zenei karrierről álmodva 1992-ben Los Angelesbe költözött, de végül a tévések figyeltek fel rá. A My So-Called Life című, 1994-ben indult tinisorozatban kapott szerepet Claire Danes oldalán, közműködött a film zenéjében is, és a producereknek annyira megtetszett, hogy állandó szereplővé léptették elő.

Az immár országosan ismert fiatal színész első fontosabb mozifilmje az 1995-ben készült A szerelem színei vol, a nagy áttörésre azonban még két évet várnia kellett. 1997-ben kaptam eg a világrekorder hosszútávfutó, Steven Prefontaine rövid életéről készült Harc a másodpercekért című filmdráma főszerepét. Néhány felejthető film után 1998-ban Shannon bátyjával megalapította a Thirty Seconds to Mars nevű rockzenekart, amelynek stúdiófelvételein a dobok kivételével minden hangszeren ő játszott. Az együttes mára 15 milliónál több albumot adott el, több klipjét Leto rendezte.

Szintén 1998-ban forgatta a Rémségek könyve című horrorfilmet, amely végre anyagilag is sikernek bizonyult, majd Terrence Malick James Jones Az őrület határán című háborús regényének filmváltozatában állt a kamera elé. A filmet hét Oscar-díjra jelölték, ezután már sorra kapta az ajánlatokat: 1999-ben három filmet forgatott, James Mangold Észvesztőjét, James Toback Fekete-fehér című filmdrámáját, valamint David Fincher kultikus klasszikusát, a Harcosok klubját, amelynek kedvéért szőkére festette a haját. 2000-ben a Bret Easton Ellis nagy port kavaró könyvéből készült Amerikai pszichóban szerepelt. Az egyik híres jelenetben Christian Bale karaktere váratlanul baltával támad az elegáns fiatalembert alakító Letóra, akinek a forgatáson nem szóltak, hogy ez a jelenet következik, a meglepett és halálra rémült színész arckifejezése annyira élethű volt, hogy nem volt szükség ismétlésre.

A 2000-es év termése volt még Darren Aronofsky Rekviem egy álomért című filmje, amelyben Leto végleg bebizonyította, hogy a szereppel való teljes azonosulás színészi technikájának élvonalába tartozik. A heroinfüggő fiú karakterének kedvéért döbbenetes átalakuláson ment át: 13 kilót fogyott és hetekig élt az utcán, hogy kellően bele tudjon illeszkedni a főhős helyzetébe. Hét évvel később viszont a Chapter 27 kedvéért 23 kilót szedett fel, hogy élethűen játszhassa el a John Lennont meggyilkoló Mark David Chapman szerepét. A Mielőtt meghaltam című filmdrámában drogfüggő, AIDS-es transzvesztitát alakított, a szerep kedvéért ismét csontvázzá fogyott, leborotválta a szemöldökét, transznemű emberekkel találkozott és női ruhákban járt bevásárolni – jutalma a legjobb férfi mellékszereplőnek járó Oscar-díj lett.

Hasonló elszántsággal fogott hozzá Joker alakjának megformálásához 2016-ban az Öngyilkos osztag című szuperhős-filmben, egy évvel később pedig a Szárnyas fejvadász 2049-ben kapott kisebb szerepet, Ryan Gosling és Harrison Ford partnereként. Idén egyszerre három filmje is a mozikba került. Jokerként tért vissza Az Igazság Ligája című filmjében, újra gonoszt testesített meg baljós humorral John Lee Hancock Ördög a részletekben című thrillerjében, alakítása újabb Golden Globe-jelölést ért. Ridley Scott nagy várakozással fogadott, a közönséget és a kritikusokat is megosztó A Gucci-ház című életrajzi krimi-drámájában pedig Paolo Guccit alakította, ismét teljesen felismerhetetlenül.