A szakmában mindenki Szamócaként, avagy Szamiként ismeri – egy interjúben elmondta, hogy főiskolai osztályfőnöke, Major Tamás sokáig nem is tudta megjegyezni a rendes nevét. A becenév még a középiskolában ragadt rá, amikor kollégiumi nevelőtanára egy jól sikerült tanárparódiája után azt mondta neki: „Őrült Szamóca”. Hobbija a foci, a Videotonban is játszott, a nyolcvanas években pedig a színészválogatott csapatkapitánya volt.

Öntörvényű művész, alakításaival a saját energiájából épülő teljes átélés árad. Színpadi szerepei meghaladják a százat, és ez idáig 65 filmben játszott.

Pedagógus szülei papnak szánták, katolikus neveltetést kapott, saját bevallása miatt a nők miatt nem lett pap. Az érettségi után Székesfehérváron számítástechnikai műszerészként dolgozott és a Videotonban focizott, de nem volt elégedett életével. Egy este a városban bolyongva meglátott egy plakátot, amelyen a helyi színjátszó körbe kerestek jelentkezőket, és elment a felvételire. Bekerült, itt ismerkedett meg a legendás beszédtanárral, Montágh Imrével, aki felfigyelt tehetségére, és arra buzdította, hogy jelentkezzen a főiskolára. Eperjes be is adta jelentkezési lapját a Gyógypedagógiai Főiskola logopédus szakára, csak hónapok után tisztázták, hogy a tanár úr a színművészeti főiskolára gondolt.

Másodjára felvették a Színház- és Filmművészeti Főiskolára, ahol Major Tamás és Székely Gábor osztályába került. 1980-ban szerzett diplomát, a pályát a kaposvári Csiky Gergely Színházban kezdte, egy évvel később a Nemzeti Színház szerződtette. Ebből a társulatból vált ki és alakult meg 1982-ben a Székely Gábor és Zsámbéki Gábor vezette Katona József Színház, amelynek Eperjes Károly is alapító tagja volt. 1987-ben a Radnóti Színházhoz szerződött, a következő évben szabadfoglalkozású színész lett. 1993-tól pedig a Művész Színház, a Thália Színház, illetve több más társulat tagja lett. 2013-ban szerződött a Vidnyánszky Attila vezette Nemzeti Színházhoz, 2016-ban a Kaposvári Egyetem Rippl-Rónai Művészeti Kar Színházi Intézetének egyetemi tanára lett. 2021-től a Soproni Petőfi Színház művészeti vezetője, 2023-tól művészeti tanácsadója.

Eperjes Károly az 1994-es ország-gyűlési választáson a Fidesz országos listáján mandátumot szerzett, de egy hónapra rá lemondott. 2019-ben a Magyar Művészeti Akadémia (MMA) levelező, 2023-ban rendes taggá választotta.

Egy ideje rendezőként is dolgozik, színpadi rendezései közül kiemelkedik a Hyppolit, a lakáj című zenés vígjáték, Friedrich Schiller Ármány és szerelem című színműve, a Chicago című musical és Shakespeare Rómeó és Júliája. 2015-ben a Magyar Állami Operaházban rendezte meg Johann Sebastian Bach János-passió című oratóriumát. Néhány évvel ezelőtt a Komáromi Jókai Színházban rendezte meg A vén bakancsos és fia, a huszár című népszínművet.

Több évtizede járja az országot és a határon túli magyarlakta területeket Az igazat mondd, ne csak a valódit! című, a 20. századi, Istent kereső magyar költők verseiből összeállított önálló estjével.

A filmes szakma korán felfigyelt széles repertoárjára, jellegzetes beszédmódjára, és számos főszerepet osztottak rá. Első nagy szakmai sikerét a Könnyű testi sértés főszerepében aratta 1983-ban, ezután jött az Uramisten, a Redl ezredes, A nagy generáció, a Szamárköhögés, a Hanussen, A legényanya, a Csapd le csacsi!, A turné, a 6:3 és még több tucat filmszerep. Különösen emlékezetes alakítást nyújtott Bereményi Géza alkotásaiban: A tanítványokban (1985) egyetemi hallgatót, az Eldorádóban (1989) a piac királyát, a Hídember című nagyszabású történelmi filmben (2002) gróf Széchenyi Istvánt alakította.

1984 és 1999 között négyszer nyerte el a Magyar Filmszemle díját a legjobb férfi főszereplő kategóriában, és 1985-ben a Chicagói Film-fesztiválon is megkapta a legjobb színésznek járó díjat.

Első filmendezése, a Magyar Passió 2021-ben került a mozikba, ennek társforgatókönyv-írója is volt, és a főszerepet is ő alakította.

A színházi és filmes munkák mellett két könyv is fűződik a nevéhez: a 2003-ban megjelent Thália és teológia két hívő ember, a filozófiaprofesszor és katolikus pap Bolberitz Pál és Eperjes Károly párbeszéde társadalmi, emberi, hitbéli kérdésekről, a 2020-as Az igazat mondd, ne csak a valódit című kötetben Kölnei Lívia beszélgetett a művésszel.

Eperjes Károly több rangos díj birtokosa: 1986-ban Jászai Mari-, 1990-ben Magyar Művészetért díjat, 1999-ben Kossuth-díjat, 2006-ban Prima díjat kapott. 2009-ben a veszprémi színház nézői által megszavazott Petőfi-díjban részesült és a Halhatatlanok Társulatának örökös tagjává választották. 2011-ben Budapest díszpolgára lett. 2017-ben a Magyar Érdemrend Tisztikereszt (polgári tagozat) kitüntetéssel ismerték el. 2020-ban a Magyar Filmakadémia Egyesület életműdíjjal jutalmazta. 2022-ben a Balatonfüred kultúrájáért és szellemi életéért díjjal tüntették ki. 2023-ban a Savaria Filmszemle életműdíját vehette át.